Tóm tắt
Cơ sở di truyền của tính cảm nhiễm sốt rét đã được nghiên cứu rộng rãi trên các quần thể người châu Phi nhưng sự đóng góp của các biến thể di truyền chuyên biệt trong các quần thể người châu Á chưa được biết nhiều. Chúng tôi đã xác định kiểu gen của 67 thể đa hình đơn-nucleotid (SNP) trên 1030 trường hợp sốt rét nặng và 2840 trường hợp đối chứng ở Việt Nam. Sau khi kiểm tra chất lượng dữ liệu, dữ liệu kiểu gen của 956 ca bệnh và 2350 người đối chứng được phân tích đối với 65 SNP (3 SNP xác định giới tính, 62 nằm trên/gần 42 gen ứng viên sốt rét). Tổng cộng có 14 SNP đơn hình và 2 SNP (rs8078340 và rs33950507) không ở trạng thái cân bằng Hardy–Weinberg trên các đối tượng đối chứng (P<0,01). Có 7/46 SNP trên 6 gen (ICAM1, IL1A, IL17RC, IL13, LTA và TNF) có liên quan với sốt rét nặng, với 3/7 SNP ở vùng TNF/LTA. Sự tương quan kiểu gen–kiểu hình giữa SNP và các thông số lâm sàng cho thấy kiểu gen rs708567 (IL17RC) tương quan với mật độ ký sinh trùng trong máu (P=0,028, r2=0,0086), đồng hợp tử GG có lượng ký sinh trùng thấp nhất. Ngoài ra, đồng hợp tử GG rs708567 có nguy cơ sốt rét nặng (P=0,007, OR=0,78 (KTC 95%: 0,65–0,93)) và chết (P=0,028, OR=0,58 (KTC 95%: 0,37–0,93)) thấp hơn các kiểu gen AA và AG. Tóm lại, các biến thể trong 6 gen mã hóa các phân tử dính và trợ viêm có liên quan với sốt rét nặng trên người Việt Nam. Cần có thêm các nghiên cứu tương tự trên các dân số độc lập để khẳng định những kết quả này.
Từ khóa: sốt rét nặng; SNP; kết hợp di truyền; ICAM1; TNF; IL17RC
Abstract
VARIATION IN HUMAN GENES ENCODING ADHESION AND PROINFAMMATORY MOLECULES ARE ASSOCIATED WITH SEVERE MALARIA IN THE VIETNAMESE
The genetic basis for susceptibility to malaria has been studied widely in African populations but less is known of the contribution of specific genetic variants in Asian populations. We genotyped 67 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in 1030 severe malaria cases and 2840 controls from Vietnam. After data quality control, genotyping data of 956 cases and 2350 controls were analysed for 65 SNPs (3 gender confirmation, 62 positioned in/near 42 malarial candidate genes). A total of 14 SNPs were monomorphic and 2 (rs8078340 and rs33950507) were not in Hardy–Weinberg equilibrium in controls (P<0.01). In all, 7/46 SNPs in 6 genes (ICAM1, IL1A, IL17RC, IL13, LTA and TNF) were associated with severe malaria, with 3/7 SNPs in the TNF/LTA region. Genotype–phenotype correlations between SNPs and clinical parameters revealed that genotypes of rs708567 (IL17RC) correlate with parasitemia (P=0.028, r2=0.0086), with GG homozygotes having the lowest parasite burden. Additionally, rs708567 GG homozygotes had a decreased risk of severe malaria (P=0.007, OR=0.78 (95% CI; 0.65–0.93)) and death (P=0.028, OR=0.58 (95% CI; 0.37–0.93)) than those with AA and AG genotypes. In summary, variants in six genes encoding adhesion and proinflammatory molecules are associated with severe malaria in the Vietnamese. Further replicative studies in independent populations will be necessary to confirm these findings.
Keywords: severe malaria; SNP; genetic association; ICAM1; TNF; IL17RC
2 Khoa Y học Lâm sàng Nuffield, Trung tâm Y học Nhiệt đới, Đại học Oxford, Oxford, Vương quốc Anh;
3 Trung tâm Di truyền học Người Wellcome Trust, Đại học Oxford, Oxford, Vương quốc Anh,
4 Bộmôn Thống kê và Xác suất ứng dụng, Đại học Quốc gia Singapore, Singapore;
5 Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới, TP. HồChí Minh, Việt Nam;
6 Trường Vệsinh và Y học Nhiệt đới London, Vương quốc Anh;
7 Bộmôn Nghiên cứu Song sinh và Dịch tễhọc Di truyền, King’s College London, London, Vương quốc Anh;
8 Đơn vịNghiên cứu Mahidol-Oxford, Khoa Y học Nhiệt đới, Đại học Mahidol, Bangkok, Thái Lan và
9 ViệnWellcome Trust Sanger, Hinxton, Vương quốc Anh.