B.S. Trần Ngọc Bảo

 Viêm tuỵ cấp (VTC) là một bệnh thường được gặp ở khoa cấp cứu các bệnh viện với bệnh cảnh cơn đau bụng cấp. Ở Mỹ mỗi năm có khoảng 220.000 bệnh nhân VTC được điều trị và số bệnh nhân VTC đã tăng gấp đôi trong 2 thập niên cuối. Ở Hà Lan từ 1992 đến 2004 số bệnh nhân VTC tăng 75%. Ở Anh bệnh nhân VTC tăng 3,1% mỗi năm. Khoảng 10 – 15% ca VTC có diễn tiến nặng và có thể dẫn đến tử vong.

I. NGUYÊN NHÂN 

VTC do nhiều nguyên nhân gây ra, trong số đó thường gặp nhất là:
(1) bệnh đường mật do sỏi hoặc giun đũa: chiếm 40 – 50%   VÀ
(2) Rượu chiếm 20 – 30%.

Các nguyên nhân ít gặp hơn có thể do:
(1) chấn thuơng vùng bụng từ ngoài hoặc do phẫu thuật về DD-TTr, do thủ thuật như chụp mật tuỵ ngược dòng qua nội soi (ERCP).
(2) Các bệnh lý gây tổn thương mạch máu nhỏ như bệnh tiểu đường, bệnh Lupút đỏ.
(3) Các bệnh có tăng lipide máu như h/ch thận hư hoặc nhóm các bệnh rối loạn chuyển hoá lipide máu.
(4)  Các rối loạn ch/hoá: tăng calci huyết như cường tuyến cận giáp.
(5)  Nhiễm siêu vi ( SV quai bị, CMV, EBV ).
(6) Do các thuốc: Azathioprin, 6-MP, Cimetidine, Estrogenes, Furosemide, Methyl-dopa, Tetracycline …
(7) Do dị ứng.

Và có khoảng  20 – 25 % trường hợp không thể xác định nguyên nhân của VTC; các nghiên cứu gần đây của Garg và cs cho thấy sỏi bùn có thể là nguyên nhân đáng kể của VTC tái phát không rõ nguyên nhân. Theo Tolstrup và cs, thuốc lá là yếu tố nguy cơ độc lập của VTC và cần khuyến cáo bệnh nhân VTC bỏ hút thuốc lá .

II- VTC là một tiến trình tự huỷ mô tuỵ do chính men tuỵ. Bình thường tuyến tuỵ bài tiết  các men tuỵ  Amylase, Lipase, Proteases, Trysin … để giúp sự tiêu hoá thức ăn. Trong VTC các men tuỵ trở lại tiêu huỷ mô tuỵ. Tuy nhiên, tuyên tuỵ có thể tự bảo vệ qua các cơ chế như (1)  Bài tiết các men tuỵ dưới dạng chưa hoạt động ( tiền men ). Các men này chỉ có tác dụng sau khi được hoạt hoá ở tá tràng. Các chất tiền men là trypsinogen, chymotrypsinogen, kallikreinogen, procarboxypeptidase, prophospholipase, proelastase, prolipase… Trypsinogen được hoạt hoá ở tá tràng dưới tác dụng của men enterokinase, các men còn lại được hoạt hoá bởi trypsin. (2) Tuỵ còn tiết các chất kháng men là antitrypsin ( SPINK1)và antilipase đế  ức chế tác dụng của các men trypsin và lipase trong mô tuỵ. Nhưng khả năng ức chế này có giới hạn, nên khi trypsin và lipase được hoạt hoá ngay trong mô tuỵ quá nhiều thì hiện tượng phá huỷ mô tuỵ vẫn diễn ra gây VTC. Cơ chế hoạt hoá các men tuỵ ngay trong mô tuỵ được giải thích do sự tăng nhạy cảm đáp ứng của các tế bào nang tuyến tụy với cholecystokinin, acetylcholine do ethanol, do acid …, Khi trypsin đã được thành lập thì trypsin sẽ hoạt hoá các men còn lại của dịch tuỵ gây tổn thương mô tụy. Các yếu tố thuận lợi cho sự khởi phát VTC là (1) tình trạng tắc ống dẫn chung hoặc tắc cơ vòng Oddi do sỏi hoặc giun đủa hoặc lúc cao điểm của hoạt động tiêu hoá ( sau bửa ăn ) ; (2) tình trạng dập nát mô tụy do chấn thương từ bên ngoài hoặc do phẫu thuật ; (3) tình trạng rối loạn vận mạch do viêm tắc tĩnh mạch, do dị ứng làm co thắt các mạch máu nhỏ kéo dài gây nhồi máu ở mô tuỵ dẫn đến thiếu oxy và làm tổn thương các tế bào đưa đến việc giải phóng các men tế bào. Các men tế bào sẽ hoạt hoá trypsinogen ngay trong mô tuỵ và gây VTC.  Các diễn tiến tiếp theo  như sau: Tổn thương đầu tiên là VTC phù mô kẽ với 85 – 90% ca sẽ hồi phục hoàn toàn. Khoảng 10 – 15% ca sẽ diễn tiến nặng với các tổn thương hoại tử mỡ hoặc hoại tử xuất huyết và huỷ mô tuỵ. Các men tuỵ xâm nhập vào xoang bụng gây tiết dịch hoặc xuất huyết ổ bụng.  Men tuỵ cũng vào hệ tuần hoàn và hoạt hoá các kinin hoặc qua hệ tuần hoàn đến các cơ quan xa như phổi ,thận .. gây tổn thương và suy chức năng của các cơ quan này. Các tổn thương hoại tử, xuất huyết ở tuỵ và các cơ quan sẽ dẫn đến các biến chứng như sốc, áp xe tuỵ, nang giả tuỵ, viêm phúc mạc mũ, suy hô hấp cấp, suy thận cấp .

III. Các triệu chứng lâm sàng của VTC không đặc hiệu nhưng có những điểm đặc biệt gợi ý cho chẩn đoán.

1- Đau bụng:  do căng tuyến tuỵ, do thoát dịch sau phúc mạc hay do viêm phúc mạc. Các tính chất của cơn đau do VTC  gồm:

(1)  Các cơn đau thường khởi phát đột ngột, sau 1 bữa ăn no, nhiều mỡ, sau 1 bữa tiệc (cao điểm tiêu hoá ).
(2) Đau thường có tính chất cấp tính, dữ dội, kiểu “bụng ngoại khoa”.
(3) Đau vùng trên rốn, bên trái, lan ra lưng trái và có khuynh hướng giảm nhẹ với tư thế gập cong người ( tư thế cò súng ).

Khám lâm sàng có thể có 2 tình huống:
(1) Thành bụng mềm, không có dấu đề kháng hoặc co cơ thành bụng. Vùng trên rốn chỉ hơi căng tức khi ấn. Có thể phát hiện các điểm đau vùng tuỵ ( dấu Mayo-Robson ).
(2) Khi có dấu đề kháng hoặc co cơ thành bụng phải lưu ý theo dõi để  phát hiện kịp thời biến chứng viêm phúc mạc. Các xuất huyết ở mô dưới da có thể tạo nên các vết hoặc mảng bầm tím ở da vùng quanh rốn ( dấu Cullen ) hoặc ở vùng sườn lưng trái và hông trái ( dấu Turner-Grey ) .

2-Triệu chứng kèm:
Buồn nôn và nôn với các tính chất:
Nôn nhiều và liên tục.
Sau nôn không đỡ đau.
Trường hợp nôn ra máu là gợi ý của VTC xuất huyết, tiên lượng nặng.

3- Các triệu chứng khác: gồm:

(a)  Sốt, nếu xuất hiện sớm trong 2 – 3 ngày đầu thường do phản ứng với mô hoại tử, hoặc do bệnh đường mật phối hợp.  Nếu sốt muộn hơn phải lưu ý biến chứng nhiễm trùng như áp xe tuỵ, viêm phúc mạc.
(b) Vàng da nếu vàng da nhẹ, kín đáo thường do phù nề ống dẫn chung. Nếu vàng da rõ thường do bệnh đường mật đi kèm do sỏi hoặc do giun.
(c) Rối loạn vận chuyển ruột với các biểu hiện táo bón hoặc tiêu chảy không đặc hiệu. Thường có tình trạng liệt ruột và chướng hơi trong ổ bụng.
(d) Tiết dịch trong xoang bụng thường gặp ở những ca nặng, có khi dịch cổ trướng có máu. Tràn dịch màng phổi trái  ít  gặp hơn và cũng có tiên lượng nặng. Sự hiện diện của men tuỵ trong các dịch tiết là yếu tố quan trọng giúp chẩn đoán VTC.

4- Các biến chứng: của VTC gồm

(1) Sốc nếu xảy ra sớm trong những ngày đầu của bệnh, thường do  biến chứng xuất huyết hoặc do nhiễm độc các chất kinin ( xem sơ đồ ). Nếu do nhiễn trùng, sốc thường xảy ra muộn hơn ở tuần thứ 2 của bệnh.

(2) Xuất huyết tại tuyến tuỵ, trong xoang bụng, trong ống tiêu hoá hoặc ở các cơ quan xa do men tuỵ làm tổn thương các mạch máu. Biến chứng này thường xảy ra trong tuần đầu của bệnh, tiên lượng nặng.

(3) Nhiễm trùng tại tuyến tuỵ thường xảy ra vào cuối tuần đầu hoặc đầu tuần thứ hai của bệnh dẫn đến thành lập ổ áp xe tuỵ. Ổ nhiểm có thể  khu trú vùng dưới cơ hoành hoặc lan toả thành viêm phúc mạc toàn thể do bội nhiễm dịch cổ trướng và mô hoại tử, tiên lượng nặng.

(4) Suy hô hấp cấp (ARDS): tiên lượng nặng.

(5) Nang giả tuỵ  thường xuất hiện vào tuần thứ 2 hoặc thứ 3 của bệnh do hiện tượng đóng kén để khu trú tổn thương. Nang giả tuỵ có thể được thu dọn hoặc tự dẫn lưu vào đường tuỵ rồi biến mất trong 4 – 6 tuần ; Nang cũng có thể tồn tại lâu dài hơn và có thể dẫn đến các biến chứng bội nhiễm khuẩn ,hoá áp xe. (6) Viêm tuỵ mạn do VTC tái phát nhiều lần, đa số là VTC ở người nghiện rượu. Vì vậy, ở người nghiện rượu phải lưu ý có thể là đợt cấp tính của viên tuỵ mạn .

IV- Các xét nghiệm cận lâm sàng giúp xác định chẩn đoán gồm :

1- Định lượng men tuỵ: (1) Amylase máu & nước tiểu thường tăng cao với các điểm gợi ý là (a) Amylase máu & nước tiểu tăng rất sớm từ những giờ đầu của bệnh. Trị số bình thường của amylase máu và amylase nước tiểu là < 100UI/100ml, (b) Amylase máu về bình thường sớm (2–3ngày sau ), Amylase nước tiểu về bình thường muộn hơn (7 – 10ngày sau ) và (c) Tăng amylase máu & nước tiểu chỉ có ý nghĩa chẩn đoán ( > 5N phù hợp chẩn đoán 95% ) và không có ý nghĩa tiên lượng. (2) Định lượng men lipase máu đặc hiệu hơn amylase nhưng độ nhạy cũng tương đương như định lượng amylase. Trị số bình thường  < 160 UI/ml, trong VTC thường tăng > 2N – 3N.

2- Hút dịch cổ trướng, dịch màng phổi nếu có, và định lượng men amylase trong dịch cũng giúp cũng cố chẩn đoán VTC. Lượng amylase trong địch thường rát cao  > 5.000UI/L .

3- Xquang  bụng không sửa soạn  thường được chỉ định cấp cứu để loại trừ 1 “bụng ngoại khoa”  nhưng có thể cho những chỉ dẫn giáp tiếp của VTC như quai ruột canh gác, tràn dịch đáy phổi trái. Chụp mật tuỵ ngược dòng qua nội soi ( ERCP ) hiếm khi được chỉ định cấp cứu ,nhưng nếu được thực hiện có thể giúp chẩn đoán VTC do các bệnh đường mật .

4- Siêu âm bụng: có thể phát hiện các tổn thương tuỵ như tuỵ phù nề ,tăng kích thước, các ổ hoại tử vùng tuỵ, tụ dịch quanh tuyến tuỵ, nang giả tuỵ. Siêu âm bụng còn giúp phát hiện bệnh lý đường mật đi kèm như sỏi hoặc giun trong đường tuỵ, đường mật. Tuy nhiên ,việc khảo sát tuỵ sẽ khó khăn, bị hạn chế khi có tình trạng chướng hơi trong các quai ruột .

5- CTscan: khi nghi ngờ VTC nặng và có biến chứng, CT scan cho hình ảnh rõ hơn siêu âm vì không bị ảnh hưởng bơi tình trạng chướng hơi trong các quai ruột .

V- Chẩn đoán xác định VTC: Chắc chắn nhất là khi ta quan sát trực tiếp tuyến tuỵ qua phẫu thuật, nhưng trên lâm sàng, tình huống này chỉ xảy ra  trong một số ít trường hợp. Do đó, chẩn đoán VTC cần dựa trên các yếu tố:

(1) Lâm sàng với cơn đau bụng cấp vùng thượng vị lói ra phía lưng, kèm nôn ói nhiều, ấn đau diểm sườn lưng trái (dấu Mayo-Robson). Cơn đau thường xảy ra sau bữa ăn. Bệnh nhân có thể có tiền sử sỏi mật hoặc tiền sử đau bụng giun, đi cầu ra giun.

(2) Định lượng men amylase máu thường tăng cao .> 3N ( 300UI/L) và amylase nước tiểu thường tăng  > 500UI/L.

(3) Siêu âm  bụng có thể phát hiện các dấu hiệu của VTC trên siêu âm như; tuỵ phù nề tăng kích thước, hoại tử mô tuỵ, áp xe tuỵ nang giả tuỵ, hay tụ dịch quanh tuỵ.

(4) Trường hợp chướng hơi nhiều trong các quai ruột, phải dùng CT scan mới phát hiện được các tổn thương tuyến tuỵ.

(5) Trường hợp phát hiện có tụ dịch xoang màng bụng, màng phổi, có thể chọc dịch màng bụng, màng phổi và định lượng men amylase trong dịch màng bụng, màng phổi thường cao  > 1.000 UI/L.

(6) Chẩn đoán loại trừ các nguyên nhân khác của cơn đau bụng cấp cũng là một yếu tố củng cố cho chẩn đoán VTC trên lâm sàng .

VTC cần được chẩn đoán gián biệt với:

Các bệnh cấp cứu ngoại khoa gây đau bụng cấp phải luôn được đặt ra để xác định hoặc loại trừ:

(1) Thủng tạng rỗng trên lâm sàng cần lưu ý khai thác tiền sử loét, sốt thương hàn; qua thăm khám có thể có dấu đề kháng thượng vị, dấu co cơ thành bụng, dấu mất vùng đục trước gan; Xquang bụng không sửa soạn thấy hơi tự do trong xoang bụng ( liềm hơi dưới cơ hoành ).

(2) Nhồi máu mạc treo với các triệu chứng đau bụng đột ngột quanh rốn, nôn ói thường chỉ có lúc đầu, có thể tiêu ra máu, nhưng do tính chất thay đổi của các cơn đau bụng khi tăng khi giảm, các dấu hiệu cận lâm sàng thường không đặc hiệu nên chẩn đoán thường bị chậm trễ.

(3) Tắc ruột cấp với các dấu hiệu lâm sàng gợi ý như nôn ói có mùi phân, dấu rắn bò. Xquang bụng không sửa soạn có nhiều mức nước hơi.

(4) Viêm túi mật cấp, nhiễm trùng đường mật:  bệnh nhân có thể có tiền sử sỏi mật, cơn đau quặn mật, giun lên đường mật, đau nhiều BSP lan vai phải. Siêu âm  bụng  có các hình ảnh bệnh lý đường mật, túi mật.

Các nguyên nhân  nội khoa của cơn đau bụng cấp cần được lưu ý xác minh hoặc loại trừ như

(1) Nhồi máu cơ tim  vùng dưới hoành nên chú ý tiền sử cao HA, xơ mỡ động mạch; lâm sàng với đau bụng đột ngột vùng thượng vị lan lên ngực trái, vai trái, có thể có truỵ mạch đột ngột. Cận lâm sàng thấy các thay đổi trên ECG, thay đổi men tim.

(2) Cơn đau loét DD-TTr. Với tiền sử loét DD-TTr, đau thượng vị có liên quan đến bửa ăn. Đau giảm khi uống thuốc kháng axit hoặc thuốc băng niêm mạc, đau tăng khi ăn thức chua hoặc uống các thuốc kháng viêm. Đau bụng ít khi kèm nôn ói nếu không có biến chứng ; nếu có nôn ói, sau ói thường đỡ đau dễ chịu hơn .

VI. Đánh giá độ nặng VTC: Do nguy cơ xảy đến các biến chứng và tử vong  trong VTC nhẹ và nặng rất khác nhau, nên việc đánh giá tình trạng nặng nhẹ của một ca VTC rất cần thiết để từ đó có hướng xử trí thích hợp nhất  nhằm làm giảm nguy cơ tử vong trong VTC.

Hiện nay việc đánh giá độ nặng VTC theo 3 mức độ :

 Các yếu tố tiên lượng nặng của VTC dựa trên:

1- Lâm sàng :   gồm

• Tình trạng sốc.
• Dấu viêm phúc mạc.
• Suy hô hấp cấp.
• Suy thận cấp.
• Xuất huyết (da niêm, nội tạng).
• Tràn dịch màng phổi.

2- Cận lâm sàng:

Theo J.H.C. Ranson:

* Lúc nhập viện:

• Tuổi  >  55tuổi.
• Đếm bạch cầu > 16.000/mm3.
• Đường huyết  > 10mmol/L ( > 2g/L ).
• LDH > 1,5N ( > 350 UI/l ).
• AST ( SGOT ) > 6N  ( > 250 UI/l ).

* Qua 48 giờ theo dõi

• Ure huyết tăng  > 3mmol  ( 0,2gr/l ).
• PaO2  <  60mmHg.
• Calci máu  <  2mmol/l ( 80mg/l ).
• DTHC: giảm  >  10%.
• Dự trữ kiềm  giảm  >   4mmol/l.
• Thoát dịch mô kẽ  >  6 lít.

Theo Imrie:

• Tuổi  > 55 tuổi
• Đếm bạch cầu > 16.000/mm3.
• PaO2  <  60mmHg.
• Đường huyết  > 10mmol/l ( > 2gr/l ).
• Ure huyết  >  16mmol/l.
• Calci máu  <  2mmol/l ( 80mg/l ).
• Albumin huyết  <  32gr/l.
• LDH >  600mcg/l.
• AST (SGOT), ALT(SGPT) > 100 UI/L.

Các đánh giá tiên lượng khác:
The Acute Physiology, Age and Chronic Health Evaluation ( APACHE II)  phức tạp hơn ( 33 tham số ) nên khó được áp dụng rộng rãi.
The Pancreatic 3 scores ( 3 tham số VTC ):  DTHC > 44%, BMI > 30, và tràn dịch màng phổi. Khi cả 3 yếu tố cùng hiện diện, dự đoán diễn tiến nặng phù hợp đến 99%.
The Harmless Acute Pancreatic score ( HAPS ) với (1) Không dấu dội ngược ( rebound tenderness ), (2) DTHC bình thường và (3) creatinin h.th. bình thường. Khi cả 3 yếu tố này cùng hiện diện, dư đoán diễn tiến nhẹ phù hợp đến 98%. Hiện nay, việc định lượng các chất Trysinogen Activition Peptide ( TAP ), Procalcitonin, Interleukin 6 ( IL-6 ) để đánh giá mức độ nặng của VTC đang được tiếp tục nghiên cứu .

VII. ĐIỀU TRỊ VIÊM TỤY CẤP

Trước tiên cần lưu ý đánh giá mức độ nặng của ca VTC vì tiên lượng tử vong của các ca VTC nhẹ chỉ vào khoảng 1%, trong khi các ca VTC nặng có tỉ lệ tử vong từ 10-15% nếu không có nhiễm trùng và từ 30-35% khi có biến chứng nhiễm trùng .

1- Các nguyên tắc chung: trong điều trị VTC là

(1) Điều trị kết hợp nội ngoại khoa gồm điều trị hồi sức nội khoa và theo dõi sát diễn tiến của VTC để chỉ định can thiệp ngoại khoa vào thời điểm thích hợp nhất.
(2) Để tuyến tuỵ nghỉ, tránh kích thích tuỵ bài tiết bằng thuốc và bằng phương pháp nuôi ăn.
(3) Điều trị nâng đỡ hổ trợ toàn thân.
(4) Điều trị các biến chứng.

2- Điều trị nội: nhằm  giảm đau, giảm tiết tuỵ, ngừa và chống sốc, nuôi ăn, sử dụng kháng sinh khi có bội nhiễm, và các biện pháp điều trị hỗ trợ khác.

2.1 Điều trị giảm đau: Có thể xử dụng  các thuốc giảm đau, giảm co thắt  (tiêm bắp  hoặc tiêm mạch)  N-Butylhyoscin.   Thuốc chống đau nhức  Noramidopyrine   Dolargan, Meperidin ( tiêm bắp ).  thuốc gây tê Procain, Lidocain 1%  20-30ml/250ml Glucose5% TTM 1ml/phút .

2.2- Giảm tiết tuỵ: bằng (1) Hút dịch dạ dày liên tục. Tuy nhiên vì đặt sông mũi-dạ dày cũng gây khó chịu cho bệnh nhân nên chỉ chỉ định hút dịch dạ dày trong ca VTC nặng hoặc có chướng hơi, nôn ói nhiều. (2) Thuốc chống tiết dịch vị  như ức chế thụ thể H2 ( AntiH2), ức chế bơm proton ( IPP ) tiêm mạch có tác dụng gián tiêp giảm tiết tuyến tuỵ. (3) Somatostatin, Octreotide 100mcg X 3/ngày .

2.3- Nuôi ăn: (1)  Đường tiêm truyền trong 1 – 2 ngày đầu, đảm bảo lượng calo, đưởng ,đạm  lúc đầu 30calo/kg/ngày và tăng dần lên 50 – 60 calo/kg/ngày. Sau đó, khi bệnh nhân hết đau bụng, hết nôn ói thì chuyền dần sang (2)  Nuôi ăn qua đường miệng theo trình tự: nước đường, cháo đường, cơm nhão rồi cơm bình thường. Chú ý kiêng sữa, mỡ, béo. Đối với VTC nhẹ có thể tiến hành nuôi ăn qua đường miệng sớm, 24 – 72 giờ sau nhập viện. Trong VTC nặng, nuôi ăn sớm qua đường miệng được khuyến cáo vì giúp giảm tỉ lệ biến chứng nhiễm trùng nhưng chưa làm giảm có ý nghĩa tỉ lệ tử vong và suy chức năng cơ quan*. Cũng chưa có ý kiến đồng thuận về cách nuôi ăn qua đường miệng trong VTC nặng như dung dịch nuôi ăn và sonde nuôi ăn ( ở tá tràng hay hỗng tràng )

2.4- Phòng & điều trị sốc: gồm các biện pháp

(1) Truyền dịch lượng nhiều (4 – 6 lít/ngày) trong những ngày đầu.
(2) Điều chỉnh các rối loạn nước, các chất điện giải  thăng bằng kiềm toan, chú ý điều chỉnh ion Calci, Magnesium.
(3) Khi có sốc điều trị theo nguyên nhân (XH, nhiễm trùng, nhiễm độc ).
(4) Trường hợp sốc nhiễm độc ngoài bù dịch đầy đủ cần cho thuốc vận mạch ( Dobutamin 2 – 5mcg/kg/phút tăng dần liều, Nor-Epinephrin 4 -15mcg/phút ). Có thể xử dụng chất ức chế Kallikrein ( Trasylol, Zymogen ) 1 – 3 MUI TTM/24 giờ trong 1 – 2 tuần .

2.5- Điều trị các biến chứng khác: (1) Suy hô hấp: Hổ trợ hô hấp từng bước. (2) Suy thận: Lọc ngoài thận. (3) Rối loạn đông máu ( DIC ): Dùng Heparin. (4) Nhiễm trùng: Dùng kháng sinh phổ rộng, kết hợp diệt khuẩn Gram ( – ), Gram ( + ) và khuẩn kỵ khí, td: CG3 + Metronidazole. (5) Thẩm phân phúc mạc ( 48 – 96giờ ) trong ca VTC nặng giúp thải loại các độc chất nhanh hơn và có thể làm giảm nguy cơ tử vong .

2.6- Chỉ định kháng sinh trong VTC nặng: ( Theo Iselmann và cs )
* Mới xuất hiện Nhiễm trùng huyết hay Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân .
* Mới xuất hiện suy chức năng từ hai cơ quan trở lên .
* Có bằng chứng nhiễm trùng tại tuyến tụy hay ngoài tuyến tụy .
* Tăng CRP kết hợp với nhiễm trùng tại tuyến tụy hay ngoài tuyến tụy .

3- Chỉ định can thiệp ngoại khoa: khi
(1) Có nghi ngờ trong chẩn đoán, khi không loại được một bệnh ngoại khoa khác.
(2) Có biến chứng ngoại khoa như  xuất huyết nội, viêm phúc mạc, áp xe tuỵ.
(3)  Có bệnh đường mật kết hợp chỉ định can thiệp ngoại để giải toả, dẫn lưu đường mật. Ngày nay  kỹ thuật lấy sỏi qua nội soi ,có thể làm  giảm đáng kể chỉ dịnh này.
(4) Thất bại điều trị nội, khi đã điều trị nội khoa tích cực mà không cải thiện được tình trạng bệnh.    

VIII -KẾT LUẬN:

* VTC là một bệnh thường gặp ở phòng cấp cứu các bệnh viện với bệnh cảnh cơn đau bụng cấp. Vì vậy, trước 1 ca đau bụng cấp nên tiến hành thử amylase máu và nước tiểu.
* 2 nhóm VTC nặng và nhẹ với tiên lượng rất khác nhau: VTC nhẹ tử vong  khỏang 1%. VTC nặng tử vong từ 10 – 35%, nên cần phải đánh giá tiên lượng nặng của một ca VTC dựa trên các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng để xử trí tích cực và thích hợp.

Tài liệu tham khảo :

• Paul G. Lankisch & Markus M. Lerch: Pharmacological prevention & treatment of Acute pancreatitis: Where are we now?  In  Recent advances in Gastrointestinal Pharmacology & Therapeutics. 2006  S Karger AG, Basel. p 249-69.
• Anil B. Nagar & Fred S. Gorelick: Acute Pancreatitis.  In advanced Therapy in Gastroenterology & Liver Diseases 5th edition. 2005 BC Decker Inc, Hamilton, London, 798 – 804 .
• Micheal W. Cheng & Jamie S.Barkus: Acute Pancreatitis. In GI/Liver Secrets 3^rdedition, 2007 Elservier Inc. p 331 – 341 .
• Rupjyoti Talukdar & Santhi S. Vege: Recent Developments in Acute Pancreatitis.  Clinical Gastrenterl. & Hepatol .2009 ;7:S3 – S9 .
• Vikesh K. Singh et al: Early Systemic Inflammatory Response Syndrome is associated with Severe Acute Pancreatitis. Clinical Gastroenterol & Hepatol. 2009;7: 1247 – 1251 .

MỞ ĐẦU

Điều trị chống đông là một công việc hàng ngày của các bác sĩ thuộc nhiều chuyên khoa như nội tim mạch, hồi sức cấp cứu, gây mê hồi sức và ngoại khoa. Tuy nhiên, theo khuynh hướng hiện nay ở nhiều nước trên thế giới là chuyển việc chăm sóc bệnh nhân mạn tính về tuyến, các bác sĩ đa khoa tổng quát cũng cần hiểu biết về điều trị chống đông, đặc biệt là cách sử dụng thuốc kháng vitamin K. Trong y văn tiếng Việt thường có sự lẫn lộn giữa 2 thuật ngữ là “điều trị chống huyết khối” và “điều trị chống đông”. Điều trị chống huyết khối (tiếng Anh là antithrombotic therapy) bao gồm 2 thành phần là điều trị chống tiểu cầu (tiếng Anh là antiplatelet therapy) và điều trị chống đông (tiếng Anh là anticoagulant therapy). Trong phạm vi bài này người viết chỉ đề cập đến điều trị chống đông, tức là điều trị nhằm ngăn ngừa sự hình thành cục huyết khối đỏ (huyết khối fibrin).

Các thuốc chống đông hiện được dùng trong lâm sàng được liệt kê trên bảng 1. Các nhóm thuốc ức chế Xa và ức chế thrombin hiện chưa có mặt tại Việt Nam (và có lẽ sẽ không có mặt trong một tương lai gần), do đó trong bài viết này chỉ đề cập đến heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp, thuốc kháng vitamin K và cách dùng các thuốc này trong từng chỉ định cụ thể.

Bảng 1 :Các thuốc chống đông.

HEPARIN KHÔNG PHÂN ĐOẠN

1) Cấu tạo và nguồn gốc :Heparin không phân đoạn (unfractionated heparin) là một hỗn hợp không đồng nhất những chuỗi mucopolysaccharide có chiều dài rất khác nhau (do đó có trọng lượng phân tử rất khác nhau, từ 3.000 đến 30.000 Da, trung bình 15.000 Da). Heparin đuợc tìm thấy trong các hạt của các dưỡng bào (mast cells) và các tế bào bạch cầu đa nhân ái kiềm của động vật có vú. Việc khám phá ra hoạt tính chống đông của heparin vào năm 1916 là do công của 2 người : Jay McLean khi đó đang là một sinh viên y khoa năm thứ 2 và thầy hướng dẫn của McLean là William Henry Howell ¹. Heparin được trích ly từ mô gan của chó thí nghiệm, do đó nó đã được Howell đặt tên là heparin (hepar tiếng Hy Lạp có nghĩa là gan). Heparin không phân đoạn dùng trong y khoa được trích ly từ màng nhày ruột heo hoặc bò, có hoạt tính được biểu thị bằng đơn vị quốc tế (international unit – IU).

2) Cơ chế tác dụng :Heparin thể hiện tác dụng chống đông với sự tham gia của một protein có trong huyết tương là antithrombin, gọi tắt là AT (tên gọi tắt trước đây là AT III). Phân tử heparin đóng vai trò như một trạm để AT và yếu tố đông máu kết hợp với nhau. Sau khi kết hợp với AT, yếu tố đông máu bị bất hoạt hóa. Phức hợp AT-yếu tố đông máu tách rời khỏi phân tử heparin nhường chỗ cho sự tạo thành những phức hợp mới, do đó một phân tử heparin có thể bất hoạt hóa nhiều yếu tố đông máu (hình 1) ². Với sự tham gia của AT, heparin bất hoạt hóa các yếu tố đông máu sau : IIa, IXa, Xa, XIa và XIIa. Heparin ức chế đường đông máu hoạt hóa tiếp xúc (contact activation pathway) do bất hoạt hóa XIa và XIIa và ức chế đường đông máu yếu tố mô (tissue factor pathway)do bất hoạt hóa IXa, Xa và IIa (hình 2) ³. Vị trí gắn của AT trên phân tử heparin là một chuỗi pentasaccharide đặc hiệu. Chỉ có khoảng 1/3 các chuỗi mucopolysaccharide của heparin không phân đoạn có pentasaccharide đặc hiệu này. Các chuỗi không có pentasaccharide đặc hiệu có hoạt tính chống đông rất thấp khi heparin được dùng ở liều trị liệu. Ngày nay, pentasaccharide đặc hiệu này đã được tách rời ra thành thuốc chống đông fondaparinux, có tác dụng ức chế chọn lọc yếu tố Xa.

3) Dược động học :Heparin không hấp thu khi được dùng đường uống, thuốc chỉ có thể dùng đường tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Sau khi được tiêm vào cơ thể, một phần heparin gắn vào các protein trong huyết tương (ngoài AT), các đại thực bào và các tế bào nội mô. Do đó, dù là dùng đường tĩnh mạch hoặc tiêm dưới cũng cần cho một liều nạp để bão hòa các vị trí gắn này.Thời gian bán loại thải của heparin tùy thuộc liều dùng. Ở liều trị liệu, heparin được loại thải chủ yếu trong đại thực bào và tế bào nội mô (do khử polymer). Ở liều cao, heparin được thải thêm qua đường thận (chậm hơn) ¹.

4) Liều dùng và theo dõi điều trị :Trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc động mạch phổi, heparin không phân đoạn được dùng với liều cao : liều nạp (tiêm tĩnh mạch trực tiếp) 80 đơn vị/kg, sau đó truyền tĩnh mạch khởi đầu 18 đơn vị/kg/giờ. Cũng có thể dùng đường tiêm dưới da (liều nạp tĩnh mạch 5000 đơn vị, sau đó tiêm dưới da 250 đơn vị/kg/12 giờ), tuy nhiên hiệu quả của đường tiêm dưới da kém hơn nhiều so với đường tĩnh mạch ¹. Trong điều trị hội chứng mạch vành cấp, liều heparin khởi đầu thấp hơn : liều nạp 60-70 đơn vị/kg, sau đó truyền tĩnh mạch 12-15 đơn vị/kg/giờ.

Xét nghiệm đông máu dùng để theo dõi điều trị bằng heparin là APTT (activated partial thromboplastin time). Đối với đa số phòng xét nghiệm, APTT của bệnh nhân thường gấp 1,5-2,5 lần APTT chứng nếu heparin đạt nồng độ trị liệu trong máu (0,3-0,7 đơn vị/ml). Trong quá trình điều trị bằng heparin, APTT cần được kiểm tra thường xuyên (3-4 lần trong 24 giờ đầu, 2-3 lần trong các ngày sau đó). Có nhiều phác đồ điều chỉnh liều heparin dựa vào APTT được đưa ra, trong đó 2 phác đồ của Cruickshank và Raschke thường được nhắc đến (bảng 2 và 3) ^4,5.

Bảng 2:Phác đồ điều chỉnh liều heparin theo Cruickshank ⁴.

Bảng 3:Phác đồ điều chỉnh liều heparin theo Raschke ⁵.

* Khoảng APTT trị liệu 46-70 giây.

5) Tác dụng phụ :  Heparin không phân đoạn có 2 tác dụng phụ chính là chảy máu và giảm tiểu cầu. Chảy máu thường do không kiểm soát chặt APTT, để APTT dài hơn 3 lần APTT chứng. Nguy cơ chảy máu tăng ở người lớn tuổi (> 65), suy thận và khi dùng kèm với thuốc tiêu sợi huyết hoặc thuốc đối kháng GP IIb/IIIa ². Để hóa giải tác dụng của heparin, người ta tiêm tĩnh mạch protamine sulfate. 1 mg protamine sulfate trung hòa 100 đơn vị heparin, do đó nếu một bệnh nhân chảy máu ngay sau khi được tiêm 5000 đơn vị heparin, liều protamine sulfate là 50 mg, còn nếu bệnh nhân chảy máu trong khi đang được truyền heparin 1250 đơn vị/giờ thì liều protamine sulfate là 30 mg (thời gian bán loại thải của heparin khi dùng đường tĩnh mạch là 60-90 phút, do đó khi tính liều protamine sulfate chỉ cần xem xét liều heparin đã được truyền trong 2-3 giờ trước đó). Giảm tiểu cầu do heparin (heparin-induced thrombocytopenia)có cơ chế miễn dịch, xuất hiện 5-10 ngày sau khi bắt đầu heparin (có thể sớm hơn nếu bệnh nhân đã từng tiếp xúc với heparin trước đó). Tiểu cầu giảm xuống < 150.000/mm3, đôi khi rất thấp (< 10.000/mm3, kèm theo chảy máu). 20-50% bệnh nhân bị các biến chứng huyết khối tắc mạch ⁶. Xử trí là ngưng ngay heparin. Tiểu cầu thường trở về mức bình thường sau 4-14 ngày. Để điều trị các biến chứng huyết khối tắc mạch, ở nước ngoài người ta dùng các thuốc ức chế trực tiếp thrombin như lepirudin hoặc argatroban ⁶. Biện pháp tốt nhất để phòng ngừa giảm tiểu cầu do heparin là hạn chế thời gian dùng heparin. Ngoài 2 tác dụng phụ chảy máu và giảm tiểu cầu, heparin không phân đoạn còn có thể gây loãng xương (khi dùng kéo dài), rụng tóc lông, hoại tử da và phản ứng dị ứng (rất hiếm gặp).

HEPARIN TRỌNG LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP

1) Cấu tạo và cơ chế tác dụng :Các heparin trọng lượng phân tử thấp – TLPTT (low-molecular-weight heparin) được bào chế bằng cách khử polyme heparin không phân đoạn (bằng tác nhân hóa học hoặc enzym). Kết quả của quá trình khử polyme là các chuỗi mucopolysaccharide ngắn, có trọng lượng phân tử trong khoảng từ 2000 đến 9000 Da (trung bình 4000-5000 Da). So với các chuỗi dài của heparin không phân đoạn, các chuỗi ngắn này có ái lực thấp hơn với nhiều protein và tế bào. Trên bảng 4 tóm tắt các hệ quả sinh học của sự giảm ái lực của heparin TLPTT với protein và tế bào (so sánh với heparin không phân đoạn).

Cũng giống heparin không phân đoạn, heparin TLPTT thể hiện tác dụng chống đông với sự tham gia của AT. Tuy nhiên heparin TLPTT có chuỗi ngắn nên không thể đóng vai trò trạm cho AT kết hợp với thrombin, do đó heparin TLPTT có hoạt tính chống IIa yếu. So với heparin không phân đoạn có tỉ lệ chống Xa/chống IIa bằng 1, heparin TLPTT có tỉ lệ chống Xa/chống IIa >1. Qua hình 2 có thể thấy heparin TLPTT ức chế đường đông máu yếu tố mô thông qua bất hoạt hóa Xa và có tác dụng yếu trên đường đông máu hoạt hóa tiếp xúc. Trên bảng 5 tóm tắt đặc điểm của các heparin TLPTT hiện đang được sử dụng trong lâm sàng.

Bảng 4:Hệ quả sinh học của sự giảm ái lực của heparin trọng lượng phân tử thấp với protein và tế bào ¹.

Bảng 5:Các heparin trọng lượng phân tử thấp đang được dùng trong lâm sàng.

2) Dược động học :Khi dùng đường tiêm dưới da, heparin TLPTT có độ khả dụng sinh học khoảng 90%. Heparin TLPTT ít gắn với protein huyết tương nên có đáp ứng chống đông dễ dự báo hơn so với heparin không phân đoạn. Sau khi tiêm dưới da, heparin TLPTT có thời gian bán loại thải là 3-6 giờ (không phụ thuộc liều dùng) và hoạt tính chống Xa đạt mức đỉnh sau 3-5 giờ. Heparin TLPTT được đào thải qua thận, do đó thời gian bán loại thải sinh học của thuốc tăng ở bệnh nhân suy thận.

3) Theo dõi điều trị :Trong thực hành, liều heparin TLPTT được tính theo cân nặng (suy ra từ các thử nghiệm lâm sàng). Trong đa số các trường hợp, khi dùng heparin TLPTT với liều tính theo cân nặng được khuyến cáo, không cần phải theo dõi điều trị bằng các xét nghiệm đông máu. Ngoại lệ là bệnh nhân béo phì, bệnh nhân suy thận và phụ nữ có thai. Trong những trường hợp này nên đo hoạt tính chống Xa huyết tương. Khi điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu bằng enoxaparin tiêm 2 lần/ngày, hoạt tính chống Xa cần đạt là 0,6-1,0 đơn vị/ml (đo 4 giờ sau khi tiêm).

4) Tác dụng phụ :Protamine sulfate không hóa giải hoàn toàn tác dụng chống Xa của heparin TLPTT. Cách xử trí chảy máu do heparin TLPTT như sau : Nếu heparin TLPTT được tiêm trong vòng 8 giờ trước, dùng 1 mg protamine sulfate cho mỗi 100 đơn vị chống Xa (có thể nhắc lại 0,5 mg cho mỗi 100 đơn vị chống Xa nếu chảy máu chưa ngưng). Nếu heparin TLPTT đã được tiêm hơn 8 giờ trước, dùng liều protamine sulfate không quá 0,5 mg/100 đơn vị chống Xa. Tần suất giảm tiểu cầu do dùng heparin TLPTT chỉ bằng khoảng 1/3 tần suất giảm tiểu cầu do dùng heparin không phân đoạn ⁶. Tần suất loãng xương khi dùng heparin TLPTT cũng thấp hơn so với khi dùng heparin không phân đoạn.

THUỐC KHÁNG VITAMIN K

1) Các chế phẩm và cơ chế tác dụng :Các thuốc kháng vitamin K là những dẫn xuất coumarin, gồm warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon và ethylbiscoumacetate. Trước đây các dẫn xuất indanedione (anisindione, fluindione, phenindione) cũng được dùng như những thuốc kháng vitamin K, tuy nhiên hiện nay các thuốc này hầu như không còn được lưu hành do có nhiều phản ứng phụ không liên quan với tác dụng chống đông (giảm bạch cầu hạt, suy thận cấp, suy gan, suy tủy do cơ chế miễn dịch-dị ứng). Các thuốc kháng vitamin K ức chế enzym vitamin K-epoxide-reductase và vitamin K-reductase, qua đó ức chế sự chuyển vitamin K dạng oxy hóa thành vitamin K dạng khử. Hậu quả của sự thiếu hụt vitamin K dạng khử là suy giảm phản ứng carboxyl hóa biến tiền yếu tố đông máu (chưa có hoạt tính) thành yếu tố đông máu có hoạt tính ⁷. Như vậy, có thể tóm tắt cơ chế tác dụng của thuốc kháng vitamin K là ức chế sự tổng hợp dạng có hoạt tính của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K. Các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K gồm yếu tố II, VII, IX và X.

2) Dược động học và tác dụng trên đông máu :Các thuốc kháng vitamin K được hấp thu tốt qua đường uống. Chúng được chuyển hóa ở gan và thải ra trong nước tiểu. Thuốc kháng vitamin K đi qua hàng rào nhau thai. Warfarin có thời gian bán loại thải dài (36 giờ), được dùng 1 lần/ngày. Acenocoumarol có thời gian bán loại thải ngắn hơn (10 giờ), được dùng 1 hoặc 2 lần/ngày (nên chia làm 2 lần/ngày nếu dùng liều cao).

Sự tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K ở gan bị ức chế rất sớm sau khi uống thuốc, tuy nhiên cần phải có thời gian để nồng độ trong huyết tương của các yếu tố đã được tổng hợp trước đó giảm xuống do kết quả của sự chuyển hóa và sử dụng. Yếu tố VII giảm nhanh nhất (trong vòng 1 ngày) vì  có thời gian bán hủy ngắn nhất (5-6 giờ). Song song với việc ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, thuốc kháng vitamin K còn ức chế tổng hợp các yếu tố chống đông tự nhiên là protein C và protein S. Protein C có thời gian bán hủy ngắn ngang với yếu tố VII, do đó trong 24-48 giờ đầu sau khi uống thuốc có thể có tình trạng tăng đông nghịch đảo do nồng độ protein C giảm trong khi nồng độ các yếu tố II, IX, X vẫn còn ở mức bình thường. Thường phải đến ngày 4 hoặc 5 của liệu pháp chống đông nồng độ của tất cả các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K mới giảm xuống mức cần thiết cho việc chống đông. Điều này giải thích vì sao khi cần chống đông khẩn không thể dùng thuốc kháng vitamin K mà phải dùng heparin.

3) Liều dùng và theo dõi điều trị :Nên bắt đầu thuốc với liều thấp (warfarin 5-10 mg/ngày, acenocoumarol 2-4 mg/ngày).Trước đây người ta đánh giá mức độ chống đông bằng thuốc kháng vitamin K dựa vào thời gian prothrombin (prothrombin time) là thời gian huyết tương khảo sát (được chống đông bằng citrate) đông lại sau khi thêm vào đó calcium và thromboplastin. Với cùng một mẫu huyết tương, thời gian prothrombin có thể khác nhau nếu dùng những thromboplastin có hoạt tính khác nhau. Để chuẩn hóa xét nghiệm này năm 1982 Tổ chức Y tế Thế giới đưa ra khái niệm INR (International Normalized Ratio).  Định nghĩa INR như sau : INR = (PT bệnh nhân / trung bình PT bình thường)^ISI, trong đó ISI (International Sensitivity Index)  là độ nhạy của lô thromboplastin được dùng so với thromboplastin chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới có ISI = 1 (ISI của mỗi lô thromboplastin do nhà sản xuất cung cấp). Hiện nay INR được xem là xét nghiệm chuẩn để đánh giá mức độ chống đông bằng thuốc kháng vitamin K. Vì  không thể có được một giá trị INR cố định trong suốt quá trình điều trị dài hạn, các hướng dẫn điều trị đưa ra một khoảng INR cần đạt đối với từng bệnh lý (ví dụ đối với người có van 2 lá cơ học khoảng INR cần đạt là 2,5 – 3,5). Liều thuốc kháng vitamin K được điều chỉnh để đạt INR trong khoảng này. Duy trì  INR trong một khoảng nào đó là một công việc rất khó khăn. INR có thể dao động (dù liều thuốc kháng vitamin K không thay đổi) do những thay đổi của lượng vitamin K trong khẩu phần ăn (các loại thức ăn chứa nhiều vitamin K gồm bắp cải, bông cải, cải xoăn, rau diếp, rau bina, gan bò, gan heo), do thay đổi của chức năng gan, do tương tác thuốc hoặc do bệnh nhân không tuân thủ điều trị. Trên thực tế, để duy trì INR ổn định trong một khoảng đích cần thực hiện xét nghiệm này một cách định kỳ, không thưa hơn 1 lần/tháng và mỗi khi có phối hợp thêm một thuốc có thể tương tác với thuốc kháng vitamin K. Ngoài ra, cần coi trọng việc huấn luyện, giáo dục bệnh nhân.

Gần đây hãng Roche Diagnostics giới thiệu một dụng cụ đo INR trên máu mao mạch trích từ đầu ngón tay (tương tự như dụng cụ đo đường huyết mao mạch). Dụng cụ này (mang tên CoaguChek) cho phép đơn giản hóa việc theo dõi INR, bệnh nhân có thể dùng nó để tự theo dõi và điều chỉnh liều thuốc kháng vitamin K tại nhà. Một nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên trên 737 bệnh nhân cho thấy tự theo dõi INR và điều chỉnh liều thuốc tại nhà với dụng cụ CoaguChek giúp đạt hiệu quả chống đông và độ an toàn tương đương điều trị chống đông qui ước tại phòng khám ⁸.

4) Tương tác thuốc :Các thuốc kháng vitamin K tương tác với rất nhiều thuốc khác. Một số thuốc tăng cường hiệu lực chống đông và một số thuốc giảm hiệu lực chống đông của thuốc kháng vitamin K. Các thuốc chống kết cụm tiểu cầu (aspirin, clopidogrel) tăng nguy cơ chảy máu khi dùng phối hợp với thuốc kháng vitamin K dù không có tác dụng trên đông máu. Bảng 6 tóm tắt những tương tác thuốc chính.

Bảng 6:Các thuốc tương tác với thuốc kháng vitamin K.

5) Tai biến chảy máu và xử trí quá liều thuốc kháng vitamin K :Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng vitamin K có nguy cơ chảy máu nặng tăng 0,3-0,5%/năm và nguy cơ chảy máu trong hộp sọ tăng khoảng 0,2%/năm so với bệnh nhân nhóm chứng ⁹. INR cao > 4-5 làm tăng có ý nghĩa nguy cơ chảy máu nặng và chảy máu trong hộp sọ ⁹.

Trường Môn các Bác sĩ Ngực Hoa Kỳ (American College of Chest Physicians) khuyến cáo xử trí các trường hợp quá liều thuốc kháng vitamin K như sau ⁷:
– Nếu INR ≥ 5 nhưng < 9 và bệnh nhân không có chảy máu đáng kể: Ngưng một hoặc 2 cữ thuốc kế tiếp, kiểm tra INR thường xuyên hơn và bắt đầu thuốc lại với liều đã điều chỉnh khi INR giảm xuống mức trị liệu. Nếu bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, có thể ngưng một cữ thuốc và cho bệnh nhân uống 1-2,5 mg vitamin K.
– Nếu INR ≥ 9 và bệnh nhân không có chảy máu đáng kể: Ngưng thuốc kháng vitamin K và cho bệnh nhân uống 2,5-5 mg vitamin K. INR thường sẽ giảm rõ sau 24-48 giờ. Kiểm tra INR thường xuyên, cho thêm vitamin K nếu cần và bắt đầu thuốc lại với liều đã điều chỉnh khi INR giảm xuống mức trị liệu.
– Nếu bệnh nhân chảy máu nặng và có INR cao: Ngưng thuốc kháng vitamin K, tiêm tĩnh mạch 10 mg vitamin K và truyền huyết tương tươi đông lạnh, phức hợp prothrombin đậm đặc hoặc yếu tố VIIa tái tổ hợp.

CÁC CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG – PHÁC ĐỒ CHỐNG ĐÔNG TRONG TỪNG CHỈ ĐỊNH

1) Huyết khối tĩnh mạch sâu :Hiện có 3 loại thuốc chống đông được dùng trong giai đoạn cấp của huyết khối tĩnh mạch sâu là heparin không phân đoạn, heparin TLPTT và fondaparinux. Heparin không phân đoạn là thuốc đầu tiên được dùng trong chỉ định này. Liều heparin không phân đoạn được khuyến cáo là 80 đơn vị/kg tiêm tĩnh mạch rồi truyền tĩnh mạch 18 đơn vị/kg/giờ, sau đó vận tốc truyền được điều chỉnh để đạt APTT khoảng 2-2,5 lần APTT chứng. Theo hướng dẫn của Trường Môn các Bác sĩ Ngực Hoa Kỳ, heparin TLPTT được khuyến khích dùng hơn là heparin không phân đoạn trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu ¹⁰. Heparin TLPTT được nghiên cứu nhiều nhất trong chỉ định này là enoxaparin, được dùng với liều 1 mg/kg tiêm dưới da mỗi 12 giờ. Ngoại lệ là những trường hợp suy thận nặng : Ở những bệnh nhân suy thận nặng heparin không phân đoạn được ưu tiên dùng hơn là heparin TLPTT ¹⁰. Riêng đối với enoxaparin, có thể dùng liều 1 mg/kg mỗi 24 giờ cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút.

Nên bắt đầu thuốc kháng vitamin K uống sớm trong huyết khối tĩnh mạch sâu cấp (cùng lúc với heparin TLPTT, heparin không phân đoạn hoặc fondaparinux). Heparin TLPTT, heparin không phân đoạn hoặc fondaparinux được dùng trong ít nhất 5 ngày và cho đến khi INR của bệnh nhân đạt mức ≥ 2 trong 24 giờ. Thời gian dùng thuốc kháng vitamin K uống là 3 tháng nếu nguyên nhân gây huyết khối tĩnh mạch sâu có thể đảo ngược. Trong trường hợp huyết khối tĩnh mạch sâu có liên quan với bệnh ung thư, phác đồ được khuyến cáo là heparin TLPTT trong 3-6 tháng đầu, sau đó thuốc kháng vitamin K uống dùng vô thời hạn hoặc cho đến khi bệnh ung thư được chữa dứt. Khoảng INR cần đạt với liệu pháp kháng vitamin K là 2-3 ¹⁰.

2) Thuyên tắc động mạch phổi :Bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi có choáng hoặc tụt huyết áp được xếp vào nhóm nguy cơ cao. Điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết rất có lợi đối với nhóm nguy cơ cao. Các thuốc tiêu sợi huyết có thể dùng là streptokinase (liều nạp 250.000 IU trong 30 phút, sau đó 100.000 IU/giờ truyền tĩnh mạch trong 12-24 giờ, hoặc 1,5 triệu IU truyền tĩnh mạch trong 2 giờ) hoặc urokinase (liều nạp 4400 IU/kg trong 10 phút, sau đó 4400 IU/kg/giờ truyền tĩnh mạch trong 12-24 giờ, hoặc 3 triệu IU truyền tĩnh mạch trong 3 giờ) hoặc rtPA (100 mg truyền tĩnh mạch trong 2 giờ) ¹¹. Thuốc chống đông được khuyến cáo đối với các đối tượng này là heparin không phân đoạn truyền tĩnh mạch.   Đối với bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi không thuộc nhóm nguy cơ cao, thuốc chống đông được lựa chọn là heparin TLPTT (enoxaparin, tinzaparin) hoặc fondaparinux. Các phác đồ dùng thuốc được nêu trên bảng 7. Heparin không phân đoạn được khuyên dùng cho những bệnh nhân suy thận nặng hoặc có nguy cơ chảy máu cao ¹¹.

Điều trị chống đông dài hạn sau một đợt thuyên tắc động mạch phổi cũng giống điều trị chống đông dài hạn sau huyết khối tĩnh mạch sâu : (1) Nếu nguyên nhân gây thuyên tắc động mạch phổi là thoáng qua (có thể đảo ngược), dùng thuốc kháng vitamin K uống với liều đủ để duy trì INR trong khoảng 2-3, thời gian 3 tháng; (2) Nếu biến cố có liên quan với ung thư, dùng heparin TLPTT trong 3-6 tháng, sau đó dùng thuốc kháng vitamin K uống vô thời hạn hoặc cho đến khi ung thư được chữa dứt ¹¹.

Bảng 7:Các phác đồ chống đông (tiêm dưới da) trong thuyên tắc động mạch phổi nguy cơ không cao.

* Enoxaparin 1,5 mg/kg tiêm dưới da một lần/ngày được chấp thuận cho dùng để điều trị nội trú thuyên tắc động mạch phổi tại Hoa Kỳ và một số nước Châu Âu.

3) Bệnh van tim :Ở Việt Nam, hẹp van 2 lá (thường là hậu thấp) là chỉ định chính của điều trị chống đông dài hạn. Những bệnh nhân hẹp van 2 lá sau đây cần được điều trị dài hạn bằng thuốc kháng vitamin K uống : (1) có rung nhĩ , (2) có tiền sử thuyên tắc mạch, (3) có huyết khối trong nhĩ trái (phát hiện bằng siêu âm tim), hoặc (4) có nhĩ trái dãn nhiều (≥ 55 mm trên siêu âm tim) ¹². Khoảng INR cần đạt là từ 2 đến 3.
Trong hở van 2 lá nguy cơ thuyên tắc mạch do huyết khối thấp hơn so với trong hẹp van 2 lá. Tuy nhiên nếu bệnh nhân hở van 2 lá có rung nhĩ thì cũng nên điều trị chống đông dài hạn bằng thuốc kháng vitamin K. Điều trị này là bắt buộc nếu bệnh nhân đã từng bị thuyên tắc mạch do huyết khối ¹².

4) Van tim nhân tạo :Van tim nhân tạo gồm 2 loại là van cơ học và van sinh học. Van sinh học có ưu điểm là khoảng 3 tháng sau phẫu thuật thay van, bề mặt của nó sẽ được bao phủ hoàn toàn bởi nội tâm mạc. Khi đó nguy cơ tạo huyết khối trên van không còn nên bệnh nhân không phải tiếp tục dùng thuốc chống đông. Bảng 8 tóm tắt điều trị chống huyết khối sau thay van tim nhân tạo ¹².

Bảng 8: Điều trị chống huyết khối sau thay van tim nhân tạo ¹².

* Các yếu tố nguy cơ : rung nhĩ, tiền sử thuyên tắc mạch, rối loạn chức năng thất trái (phân suất tống máu < 30%), tình trạng tăng đông.

5) Rung nhĩ không do bệnh van tim :Trong rung nhĩ không do bệnh van tim (non-valvular atrial fibrillation), chỉ định điều trị chống đông tùy thuộc vào nguy cơ thuyên tắc mạch do huyết khối ¹³. Nếu nguy cơ này cao, nên dùng thuốc kháng vitamin K dài hạn. Nếu nguy cơ này thấp, có thể dùng aspirin.
Trong số các phương pháp phân tầng nguy cơ bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim, thang điểm CHADS₂thường được dùng nhất vì có giá trị đã được kiểm chứng ¹⁴. Trong 5 chữ cái C, H, A, D và S, C là viết tắt của cardiac failure (bệnh nhân có suy tim hoặc phân suất tống máu thất trái < 35%), H là viết tắt của hypertension (tăng huyết áp), A là viết tắt của age (tuổi cao > 75), D là viết tắt của diabetes (đái tháo đường) và S là viết tắt của stroke(tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua). Số 2 ở sau chữ S (S₂) nhằm nhấn mạnh là yếu tố nguy cơ này có tầm quan trọng gấp đôi các yếu tố còn lại.

Chỉ định dùng thuốc theo thang điểm CHADS₂như sau : Nếu bệnh nhân chỉ có một trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D thì có thể chọn lựa giữa aspirin 75–325 mg/ngày hoặc thuốc kháng vitamin K (INR = 2–3). Còn nếu bệnh nhân có nhiều hơn một yếu tố nguy cơ (trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D) hoặc có tiền sử đột quị /cơn thiếu máu não thoáng qua (S₂) thì nên dùng thuốc kháng vitamin K (INR= 2–3).

6) Hội chứng mạch vành cấp :Hội chứng mạch vành cấp được phân loại thành nhồi máu cơ tim cấp với ST chênh lên và hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên. Trong hội chứng mạch vành cấp, cục huyết khối trong động mạch vành xuất hiện tại chỗ vỡ mảng xơ vữa, được tạo thành bởi tiểu cầu (ban đầu) và mạng fibrin. Do đó điều trị chống huyết khối trong hội chứng mạch vành cấp bao gồm điều trị chống tiểu cầu và điều trị chống đông. Điều trị chống tiểu cầu trong mọi trường hợp hội chứng mạch vành cấp gồm aspirin (liều nạp 162-325 mg, duy trì 75-162 mg/ngày) và clopidogrel (liều nạp 300-600 mg, duy trì 75 mg/ngày). Điều trị chống đông có một số khác biệt trong từng tình huống.

Trong nhồi máu cơ tim cấp với ST chênh lên, có thể có một trong 3 tình huống sau : bệnh nhân được tái thông mạch vành bằng thuốc tiêu sợi huyết, bệnh nhân được tái thông mạch vành bằng can thiệp qua da hoặc bệnh nhân không được tái thông mạch vành (điều trị nội khoa bảo tồn). Theo hướng dẫn của Trường Môn Tim mạch và Hiệp hội Tim Hoa Kỳ, bệnh nhân được tái thông mạch vành bằng thuốc tiêu sợi huyết cần được điều trị chống đông tối thiểu 48 giờ và tốt hơn hết là trong suốt thời gian nằm viện nhưng không quá 8 ngày (nếu muốn điều trị chống đông kéo dài hơn 48 giờ nên dùng các thuốc ngoài heparin không phân đoạn để tránh nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin)^15,16. Các chế độ điều trị chống đông đối với bệnh nhân được dùng thuốc tiêu sợi huyết được nêu trên bảng 9. Phác đồ điều trị chống đông dành cho bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da cũng được nêu trên bảng 9. Đối với bệnh nhân không được tái thông mạch vành, điều trị chống đông bằng các thuốc ngoài heparin không phân đoạn được xem là hợp lý. Trong trường hợp này, điều trị chống đông nên kéo dài suốt thời gian nằm viện nhưng không quá 8 ngày¹⁵. Liều dùng enoxaparin và fondaparinux giống như trên bảng 9.

Bảng 9:Các chế độ điều trị chống đông trong nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên ^15,16.

Ghi chú:KPĐ = không phân đoạn ; đv = đơn vị.

Trong hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên, việc chọn lựa chiến lược điều trị ban đầu tùy thuộc vào mức nguy cơ của bệnh nhân : Bệnh nhân nguy cơ cao cần được thông tim ± can thiệp mạch vành qua da sớm, bệnh nhân nguy cơ thấp được điều trị nội khoa bảo tồn. Việc chọn thuốc chống đông theo chiến lược điều trị ban đầu được tóm tắt trên bảng 10 và liều dùng các thuốc chống đông được tóm tắt trên bảng 11 (theo hướng dẫn của Hội Tim mạch Châu Âu ¹⁷và Trường Môn Tim mạch/Hiệp hội Tim Hoa Kỳ ¹⁸).

Bảng 10:Chỉ định dùng thuốc chống đông trong hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên ^17,18.

ThS BS Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP HCM

 (Còn tiếp)

                                                                                                                    PHÂN TÍCH CÁC DẤU ẤN HUYẾT THANH
                                                                                                                        CỦA VIRUS B GÂY VIÊM GAN (HBV)
 
                                                                                                                                  Ths BS Trần Thị Khánh Tường
                                                                                                                               BM Nội ĐHYK Phạm Ngọc Thạch
 
1.     HBsAg (Hepatitis B surface antigen ) và anti HBs
            HBsAg là kháng nguyên bề mặt của HBV, là dấu ấn xác nhận đang nhiễm HBV.
            HBsAg xuất hiện trong huyết thanh 1-10 tuần sau khi tiếp xúc cấp với HBV, xuất hiện trước khi có triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng.
            Đối với bệnh nhân phục hồi sau giai đoạn nhiễm cấp, HBsAg sẽ biến mất sau 4-6 tháng. Nhiễm HBV mạn khi HBsAg xuất hiện kéo dài trên 6 tháng. Ơ những người nhiễm mạn, tỷ lệ mất HBsAg khoảng 0.5% mỗi năm [5].
            Sự xuất hiện Anti HBs  chứng tỏ bệnh nhân đã miễn nhiễm với HBV và hầu như sẽ không nhiễm HBV nữa. Một số ít trường hợp, HBsAg xuất hiện trở lại trên người đã có anti HBc và anti HBs khi bị suy giảm miễn dịch hay do sử dụng thuốc ức chế miễn dịch hay hóa trị liệu.
            Hầu hết Anti HBs xuất hiện ngay sau khi HBsAg biến mất (hình 1). Một số bệnh nhân anti HBs không xuất hiện ngay sau khi HBsAg biến mất mà chỉ xuất hiện sau giai đoạn cửa sổ (window period) kéo dài vài tuần hay vài tháng (hình 2). Vì vậy, trong giai đoạn này HBsAg âm, Anti HBs âm chỉ có  IgM anti-HBc dương là một dấu ấn cho thấy đang nhiễm cấp .
 

                Hình 1 : Thay đổi về dấu ấn huyết thanh của HBV trong giai đoạn nhiễm cấp HBV toàn cầu

                           Hình 2 : Giai đoạn cửa sổ (window) trong nhiễm cấp HBV

            Anti HBs cũng được tạo ra sau chủng ngừa HBV. Chủng ngừa chỉ có thể tạo ra một loại kháng thể duy nhất là Anti HBs.
            Anti HBs (+) có thể xảy ra trong 2 trường hợp sau :
§    anti HBc (+) –> đã nhiễm hiện đã lành. 
§    anti HBc (-) –> chưa từng bị nhiễm, đáp ứng miễn dịch sau  chích
ngừa HBV.
            Sự hiện diện của cả hai HBsAg và antiHBs trong huyết tương gặp trong 24% trường hợp có HBsAg (+) [8 ]. Trong tình huống này, cơ thể có tạo ra Anti HBs nhưng với nồng độ thấp không đủ trung hòa hạt tử  virus hay virion trong huyết thanh, vì vậy, những bệnh nhân này cũng được xem như người mang HBV.
2.     HBcAg (Hepatitis B core antigen) và Anti HBc
            HBcAg là kháng nguyên chỉ hiện diện trong tế bào gan bị nhiễm, không tìm thấy trong huyết thanh.
            Anti HBc hiện diện trong huyết thanh chứng tỏ có tiếp xúc HBV tức đã từng nhiễm trong quá khứ hay đang nhiễm HBV. Anti HBc chỉ được tạo ra khi nhiễm HBV, không tạo ra được  khi  chủng ngừa. Có 2 loại Anti HBc là IgM và IgG.
            Anti HBc IgM xuất hiện trong giai đoạn nhiễm cấp hay đợt kịch phát của nhiễm HBV mạn (exacerbations of chronic hepatitis B).
            Anti HBc IgG xuất hiện trong giai đoạn nhiễm mạn cùng với sự hiện diện của HBsAg hay tồn tại kéo dài cùng với sự hiện diện của Anti HBs ở những bệnh nhân nhiễm HBV hiện đã miễn nhiễm hay đã lành. Chúng ta có thể tóm lại như sau :
§    Anti HBc Ig M (+) : nhiễm cấp.
§    Anti HBc Ig M (+), IgG (+): đợt kịch phát của nhiễm HBV mạn
§    Anti HBc Ig G(+), Anti HBs (+) : đã lành hay đã miễn nhiễm.
§    Anti HBc Ig G(+), HBs Ag(+) : nhiễm HBV mạn.
Anti HBc xuất hiện đơn độc (isolated anti-HBc)
            Anti HBc (+) đơn độc nghĩa là khi tất cả các dấu ấn huyết thanh khác như HBsAg, AntiHBs đều âm tính ngoại trừ  Anti HBc dương tính.
            AntiHBc (+) đơn độc gặp 0.4-1.7% người hiến máu ở vùng có tỷ lệ nhiễm HBV thấp [6] và 10-20% dân số ở vùng có tỷ lệ nhiễm cao [4].
            Có thể xảy ra trong 4 trường hợp sau :
1-      Dương giả
2-      Giai đoạn cửa sổ của nhiễm HBV cấp: anti HBc IgM (+).
3-      Anti HBc là dấu ấn của nhiễm HBV mạn. Trong trường hợp này, HBsAg đã giảm dưới ngưỡng phát hiện nhưng HBV DNA vẫn phát hiện được trong huyết thanh (ở ngưỡng rất thấp) và trong gan (ở ngưỡng cao hơn), men gan có thể tăng nhẹ kéo dài không giải thích được. Anti HBs không được tạo ra. Tình huống này thường gặp ở những vùng có tỷ lệ nhiễm HBV cao và ở những người đồng nhiễm HIV hay HCV.
4-      AntiHBc là dấu ấn miễn nhiễm. Trong trường hợp này, HBsAg đã biến mất, Anti HBs đã xuất hiện nhưng sau nhiều năm nồng độ AntiHBs đã giảm dưới ngưỡng phát hiện (hình 3). Anti HBs sẽ xuất hiện trở lại sau một liều chủng ngừa nhờ phản ứng nhớ lại (anamnestic response).
 

                                                                                                                       

                             Hình 3 : Nhiễm HBV đã hồi phục với Anti HBs thấp

Cách tiếp cận bệnh nhân có antiHBc(+) đơn độc
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


3.     HBeAg, Anti HBe và HBV DNA
          HBeAg là dấu ấn sự nhân đôi của HBV.
           
HBeAg (+) thường kèm với nồng độ HBVDNA cao và sự lây truyền cao.
            Chuyển đổi huyết thanh HBeAg sang Anti HBe (HBeAg (+) trở nên (-) và anti HBs (-) trở nên (+) chứng tỏ HBV ngưng nhân đôi kèm với giảm nồng độ HBVDNA huyết tương và sự  thuyên giảm bệnh gan.
            Một số bệnh nhân HBV vẫn nhân đôi mặc dù đã có sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg là do HBV bị đột biến tiền lõi ( pre-core mutation) gọi là HBV thể đột biến . HBV loại này không sản xuất được HBeAg mặc dù HBV vẫn nhân đôi. HBV không đột biến gọi là HBV thể hoang dại ( wild type). Tóm lại :
§    HBeAg (+), HBV DNA (+) : HBV thể hoang dại đang nhân đôi
§  HBeAg (-), Anti HBe (+), HBV DNA (+) : HBV thể đột biến đang
            nhân đôi.
 
 
 
 
 
 
Bảng 1 :Các dấu ấn giúp chẩn đoán các tình huống nhiễm HBV trên lâm sàng
 

           
            Trong thực hành lâm sàng, khi tiếp cận một bệnh nhân có nguy cơ nhiễm HBV, bác sĩ thường thực hiện 3 xét nghiệm HBsAg, AntiHBs và Anti HBc tạo thành bảng xét nghiệm (hepatitis B blood panel), từ đó có thể phân tích (Bảng 2).
            Trước khi tiến hành chủng ngừa HBV cho bệnh nhân, chúng ta chỉ cần thử HBsAg và anti HBs, nếu cả 2 đều âm tính –> chủng ngừa (AASLD 2009). Chấp nhận chủng ngừa cho cả trường hợp Anti HBc (+) đơn độc (AASLD 2009) vì nhiều tình huống xảy ra trong trường hợp này, do đó không cần thử  anti  HBc trước khi chủng ngừa.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Bảng 2 : Phân tích dựa vào bộ 3 xét nghiệm HBsAg, AntiHBs và Anti HBc
 

 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1        Anna SF Lok, Rafael Esteban, Peter A L Bonis.  Serologic diagnosis of hepatitis B virus infection. Up to date version 17.1: January 2009 
2        Anna SF Lok, Rafael Esteban, Peter A L Bonis. Clinical manifestations and natural history of hepatitis B virus infection. Up to date version 17.1: January 2009.
3        Hadler, SC, Murphy, BL, Schable, CA, et al. Epidemiological analysis of the significance of low positive test results for antibody to hepatitis B surface and core antigens. J Clin Microbiol 1984; 19:521.
4        Joller-Jemelka, HI, Wicki, AN, Grob, PJ. Detection of HBs antigen in "anti-HBc alone" positive sera. J Hepatol 1994; 21:269.
5        Liaw, YF, Sheen, IS, Chen, TJ, et al. Incidence, determinants, and significance of delayed clearance of serum HBsAg in chronic hepatitis B virus infection: A prospective study. Hepatology 1991; 13:627.
6        Lok, ASF, Lai, CL, Wu, PC. Prevalence of isolated antibody to hepatitis B core antigen in an area endemic for hepatitis B virus infection: Implication in hepatitis B vaccination programs. Hepatology 1988; 8:766.
7        Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661-662. .
8        Tsang, TK, Blei, AT, O'Reilly, DJ, Decker, R. Clinical significance of concurrent hepatitis B surface antigen and antibody positivity. Dig Dis Sci 1986; 31:620.
9        Yeo W, Chan PK, Zhong S, et al. Frequency of hepatitis B virus reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy: a prospective study of 626 patients with identification of risk factors. J Med Virol 2000;62(3):299-307.

VIÊM GAN VIRUS B

Ths Bs Trần Thị Khánh Tường
BM Nội ĐHYK Phạm Ngọc Thạch

I. MỞ ĐẦU
Nhiễm virus B gây viêm gan (Hepatitis B Virus = HBV) vẫn còn là một vấn đề sức khỏe toàn cầu. Hiện nay, trên thế giới ước tính có trên 2 tỷ người đã từng hay đang bị nhiễm HBV, khoảng 400 triệu người mang HBV mạn (HBV carier), trong đó 75% là người châu Á[12] . Hàng năm, có gần 1 triệu người chết do những bệnh lý liên quan đến nhiễm HBV như xơ gan, ung thư gan[26].
HBV lây nhiễm gấp 100 lần so với HIV. HBV là một yếu tố gây ung thư đứng hàng thứ 2 sau thuốc lá[3], là nguyên nhân gây ra 60-80% trường hợp ung thư gan nguyên phát và 50% trường hợp xơ gan[4]. Vì thế , mặc dù chương trình chủng ngừa hiệu quả rộng rãi trong thời gian qua đã giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm HBV cấp trong nhiều nước, nhưng nhiễm HBV cho đến nay vẫn còn là một nguyên nhân quan trọng gây mắc bệnh và tử vong.
Hiện tại chúng ta có nhiều thuốc để điều trị viêm gan virus B (VGVRB) mạn với mục đích ức chế lâu dài nồng độ HBV DNA trong huyết thanh để có thể ngăn ngừa tiến triển đến xơ gan, ung thư tế bào gan ( hepatocellular carcinoma = HCC) và tử vong. Quyết định khi nào điều trị, điều trị như thế nào …vẫn còn là những câu hỏi hóc búa đối với bác sĩ lâm sàng.
Trong khuôn khổ bài viết này, chúng tôi sẽ cố gắng tóm tắt đầy đủ những kiến thức cập nhật nhất liên quan đến HBV.

II. DỊCH TỂ HỌC

Hình 1 : Phân bố nhiễm HBV toàn cầu

Tỷ lệ lưu hành HBsAg toàn cầu chia làm 3 mức độ theo hình 1. Cao khi tỷ lệ lớn hơn hay bằng 8%, trung bình khi tỷ lệ từ 2-7% và thấp khi tỷ lệ < 2%[5].
Tại vùng Châu Á Thái Bình Dương, tỷ lệ lưu hành cao gồm Việt Nam và các nước vùng Tây Thái Bình Dương. Theo Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization = WHO)Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ nhiễm HBV cao nhất thế giới 15%-20% , tức khoảng 10 -14 triệu người .

Hình 2 : Phân bố kiểu gen của  HBV

            Hiện tại HBV có 8 kiểu gen ( genotype) là A,B,C,D,E,F,G,H phân bố trên thế giới theo hình 2. Việt Nam chủ yếu nhiễm kiểu B và C.
Xác định kiểu gen ngày càng được quan tâm vì một số nghiên cứu cho thấy kiểu gen HBV có liên quan đến  các vấn đề sau [6] :

• Tỷ lệ chuyển huyết thanh HBeAg: kiểu gen B có tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg cao hơn kiểu gen C.
• Bệnh cảnh lâm sàng : suy gan cấp, viêm gan thể bùng phát (fulminant hepatitis ) thường kèm với kiểu gen D hơn các kiểu gen khác.
• Diễn tiến của bệnh : kiểu gen C dễ diễn tiến đến ung thư tế bào gan nhất và là yếu tố nguy cơ độc lập của ung thư tế bào gan .
• Đáp ứng với điều trị của VGVRB mạn : kiểu gen A và B đáp ứng tốt với Interferon và Peginterferon hơn C và D.

Tuy nhiên, hiện nay việc xác định kiểu gen trước điều trị trong thực hành lâm sàng chưa được khuyến cáo, cần có nhiều dữ liệu hơn nữa.

III. HBV : CẤU TRÚC, CHU TRÌNH SỐNG VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA CƠ THỂ

1. Cấu trúc HBV:

HBV thuộc họ Hepadnaviridae, có cấu trúc DNA. HBV chỉ gây bệnh cho người và khỉ đột đen Phi Châu.
Ở giai đoạn nhân đôi, HBV tồn tại trong huyết thanh dưới 3 dạng cấu trúc là hạt tử siêu vi hay virion hoàn chỉnh, cấu trúc hình cầu và cấu trúc hình ống (hình 3 ). Cấu trúc hình cầu và hình ống là phần kháng nguyên bề mặt của HBV được tạo ra dư thừa trong bào tương của tế bào gan.
Hạt tử virus hay virion bao gồm lớp vỏ bọc bên ngoài lipoprotein chứa 3 dạng kháng nguyên bề mặt ( HBsAg) là pre-S1, Pre-S2, S và phần lõi bên trong là casid bao gồm  protein lõi (core protein) bao bọc DNA và DNA polymerase (hình 4 ).

Hình 3 :3 dạng cấu trúc của HBV trong huyết thanh

Hình 4  : Cấu trúc của một virion

Chu trình sống của HBV

Hình 5  : Chu trình nhân đôi của HBV

(1) Phần vỏ của HBV bám vào màng  tế bào gan nhờ sự nhận biết của thụ thể trên màng tế bào gan, sau đó siêu vi hòa nhập với  protein màng của tế bào gan và xâm nhập vào tế bào gan.
(2) Sau khi vào tế bào chất, chỉ có phần lõi chứa DNA và men DNA polymerase đi vào nhân tế bào gan.
(3) Tại nhân tế bào gan, DNA được sửa chữa để tạo thành DNA vòng khép kín (covalently-close circular DNA = cccDNA).
(4) cccDNA được xem là khuôn để sao chép RNA của siêu vi.
(5) mRNA được giải mã tạo thành các protein của siêu vi (protein lõi, polymerase, protein X, protein bề mặt siêu vi) trong tế bào chất.
(6) Protein lõi (core protein) bao bọc RNA tiền genome ( RNA pregenome ) và men polymerase tạo thành capsid (7).
(8,9) RNA tiền genome sẽ sao chép ngược thành DNA.
(10) Capsid chứa DNA mới được tổng hợp  này có thể phóng thích DNA vào nhân tế bào gan để tạo thành cccDNA hay (11) sẽ được ghép thêm phần vỏ bọc trong mạng lưới nội bào (endoplasmic reticulum = ER) và thể Golgi  sau đó phóng thích ra khỏi tế bào gan dưới dạng virion hoàn chỉnh.

1. Đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với HBV

Hình 6  : Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với HBV
Có nhiều loại đáp ứng miễn dịch của ký chủ như hiện tượng chết tế bào theo chương trình (Apoptopsis), đáp ứng miễn dịch qua trung gian thể dịch, đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Viêm gan là hậu quả chủ yếu của đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với HBV. Đáp ứng miễn dịch giúp cơ thể tiêu diệt và ngăn ngừa HBV tái nhiễm nhưng đồng thời cũng gây tổn thương tế bào gan. Nếu đáp ứng miễn dịch này quá mạnh có thể đưa đến viêm gan bùng phát gây suy gan và có thể tử vong.
Hình 6 cho thấy quá trình đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với HBV như sau :
HBV nhân đôi trong tế bào gan sinh ra HBsAg và virion. Cả 2 thành phần này có thể được lấy đi bởi tế bào trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cell) và phân tách protein của virus thành các peptid, sau đó các peptid được gắn với phức hợp hòa hợp mô chính ( Major Histocompatibility Complex = MHC) class I và II trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên. Tế bào T CD4 + hay CD8 + nhận diện các peptid này nhờ vậy được hoạt hóa. Tế bào T CD 8 + chuyên biệt cho virus (với sự giúp đỡ của tế bào T CD 4+) có thể nhận ra kháng nguyên virus hiện diện trên kênh MHC class I trên bề mặt tế bào gan bị nhiễm. Qúa trình nhận diện này dẫn đến ly giải trực tiếp tế bào gan bị nhiễm hay phóng thích Interferon gama và TNF  alpha làm điều hòa chậm sự nhân đôi của virus (down-regulation of viral replication).

IV. CÁCH LÂY NHIỄM  HBV
Có 2 cách lây nhiễm HBV là: lây nhiễm theo chiều dọc ( vertical contamination) và theo chiều ngang (horizontal contamination).

1. Lây nhiễm theo chiều dọc

Là lây nhiễm từ mẹ sang con, đa số xảy ra trong thời kỳ chu sinh hay những tháng đầu sau sinh, không lây nhiễm qua nhau thai. Ở những vùng lưu hành HBsAg cao, kiểu lây nhiễm này là quan trọng nhất, thường gặp ở những nước vùng châu Á.
Mức độ lây nhiễm tùy thuộc vào nồng độ HBV DNA và tình trạng HBeAg của mẹ vào 3 tháng cuối thai kỳ. Mẹ có HBeAg (+), trẻ sơ sinh có 95% nguy cơ bị nhiễm nếu không được điều trị dự phòng miễn dịch. Mẹ có HBeAg (-), tỷ lệ lây nhiễm cho con là 32% [25 ]. Tỷ lệ lây nhiễm cho con tăng lên từ 0% nếu HBVDNA của mẹ thấp hơn 10 ⁵copies/ml đến 50% nếu HBVDNA của mẹ từ 10 ⁹–   10 ¹⁰copies/ml . 28-39% trẻ vẫn bị nhiễm dù đã chích ngừa HBV sau sanh nếu HBVDNA của mẹ từ 10 ⁹copies/ml trở lên [13 ].
HBsAg có trong sữa mẹ với nồng độ rất thấp do đó lây truyền chủ yếu là do trẻ bú cắn vào vú mẹ gây trầy sướt.

1. Lây nhiễm theo chiều ngang

Có hai kiểu lây nhiễm chính là lây nhiễm qua đường tình dục và lây nhiễm khi tiếp xúc với máu, cac vật phẩm của máu  hay dịch tiết của người bị nhiễm HBV. HBV không lây truyền qua thức ăn, nước uống và tiếp xúc thông thường.
Máu và vật phẩm của máu là yếu tố lây nhiễm quan trọng nhất vì có lượng HBV cao.
HBV được tìm thấy trong dịch âm đạo, tinh dịch với nồng độ thấp so với trong huyết tương hơn 100 lần [9]. Các dịch khác như dịch màng bụng, màng phổi, dịch não tủy…cũng có chứa HBV.
Sữa, nước bọt, mồ hôi, nước tiểu, phân, dịch mật cũng có chứa HBV nhưng với nồng độ rất thấp, vì vậy khả năng lây nhiễm qua các dịch này cũng rất thấp.
Lây qua đường tình dục, qua sử dụng chung kim tiêm ( chích thuốc, châm cứu, xăm, xỏ lổ trên cơ thể như xỏ lổ tai, lổ mũi…) với người bị nhiễm HBV là kiểu lây theo chiều ngang thường gặp nhất. Dùng chung bàn chải đánh răng và dao cạo râu có dính máu hay dịch của người bị nhiễm cũng có thể bị lây nhiễm HBV.
V. CÁC DẤU ẤN HUYẾT THANH VÀ HBV DNA CỦA HBV (xem bài trước)
VI.  BỆNH CẢNH LÂM SÀNG CỦA NHIỄM HBV

1. Viêm gan virus B cấp

Trong nhiễm cấp, 70% bệnh nhân có thể hoàn toàn không có triệu chứng hay không vàng da, 30 % có vàng da . 0.1% – 0.5%  bệnh nhân  bị viêm gan thể bùng phát (fulminant hepatitis) gây suy gan cấp [16,28].
Bệnh nhân có có thể trải qua 4 giai đoạn và tự phục hồi hoàn toàn.
            Giai đoạn ủ bệnh

• Virus nhân đôi và lan truyền nhưng khôg có triệu chứng lâm sàng.

            Giai đoạn tiền vàng da : triệu chứng khôg đặc hiệu.

• Hội chứng giống cúm:  Mệt mỏi, suy nhược, sốt nhẹ.
• Ho, đau đầu, đau cơ.
• Mề đay, đau khớp.
• Buồn nôn, chán ăn, thay đổi vị giác.
• Đau hạ sườn phải do gan lớn.

            Giai đọan vàng da: sau 3-7 ngày

• Các triệu chứng toàn thân giảm, bệnh nhân khỏe hơn nhưng mệt, suy nhược có thể vẫn còn.
• Gan vẫn to, đau, sờ mềm trơn láng.
• Lách to nhẹ (15-20%).
• Vàng da ngày càng tăng.
• Nước tiểu sậm màu, phân có thể bạc màu.

            Giai đoạn phục hồi

• Sau 4-8 tuần từ khi có triệu chứng đầu tiên.
• Vàng da giảm dần sau 2-4 tuần, ăn ngon hơn.

Triệu chứng của suy gan cấp :

• Thay đổi tình trạng tâm thần, tri giác
• Phù não
• Rối loạn đông máu (Prothrombin kéo dài).
• Suy đa cơ quan, ARDS, hội chứng gan thận, rối loạn nhịp tim, toan chuyển       hóa, nhiễm trùng, xuất huyết tiêu hóa, tụt huyết áp.
• Báng, phù toàn thân.
• 60% tử vong

            Xét nghiệm sinh hóa gan mật:

• Men gan: tăng trên10 lần, ALT cao hơn AST
• Bilirubin tăng, chủ yếu Bilirubin trực tiếp, hay tăng kiểu hỗn hợp.
• GGT tăng (5-10 lần ULN)
• ALP tăng không cao thường dưới 2 lần bình thường.
• Chức năng gan : Albumin giảm, Prothrobin time kéo dài nếu có suy gan.
  1. Viêm gan virus mạn

            Triệu chứng lâm sàng :giới hạn từ không có triệu chứng hay chỉ có những triệu chứng không đặc hiệu (mệt mỏi, đau khớp…) cho đến các triệu chứng của xơ gan như dấu hiệu bệnh gan mạn ( sao mạch, vàng da, phù, bầm máu ngoài da…) hay tăng áp tĩnh mạch cửa ( tuần hoàn bàng hệ, lách to, báng bụng, dãn tĩnh mạch thực quản…), ung thư gan. HBV có thể gây ung thư gan không qua giai đoạn xơ gan.
            Triệu chứng ngoài gan gồm :

• Đau khớp ( thường gặp)
• Viêm cầu thận (hiếm)
• Viêm đa nút động mạch (hiếm)
• Viêm mạch máu liên quan nhiễm HBV (hiếm)
• Cryoglubinemia (hiếm)
• Viêm màng ngoài tim (hiếm)
• Viêm tụy cấp (hiếm)

            Xét nghiệm  sinh hóa gan mật

• ALT và AST: tăng 1-5 lần bình thường. ALT cao hơn AST. Khi AST cao hơn ALT có thể viêm gan do thuốc kèm theo hay đã qua xơ gan.
• Tăng Bilirubin, hiếm khi > 200 micromol/L.
• GGT tăng 1-3 lần bình thường .
• Phosphatase kiềm tăng dưới 2 lần bình thường .
• Prothrombin hiếm < 60%, khi diễn tiến sang xơ gan có thể giảm < 50%.

VII. MỘT SỐ THUẬT NGỮ VÀ DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN CỦA NHIỄM HBV MẠN

1. Một số thuật ngữ và tiêu chuẩn chẩn đoán (AASLD 2009 [1])

Viêm gan B mạn: bệnh gan hoại tử mạn gây ra bởi nhiễm HBV kéo dài. Viêm gan B mạn được chia làm 2 nhóm là viêm gan B mạn có HBeAg (+) và HBeAg (-).
Tiêu chuẩn chẩn đoán:4 tiêu chuẩn

• HBsAg > 6 tháng
• HBV DNA >20.000IU/ml(10⁵copies/ml) đối với HBeAg (+), >2.000IU/ml (10⁴copies/ml) đối với HBeAg (-).
• ALT/AST tăng từng đợt hay kéo dài
• Sinh thiết gan cho thấy viêm gan mãn với mức độ hoại tử từ trung bình đến nặng.

Tình trạng mang HBsAg không hoạt động (inactive HBsAg carier state):nhiễm HBV kéo dài nhưng không gây hoại tử gan đáng kể.
Tiêu chuẩn chẩn đoán: 5 tiêu chuẩn

• HBsAg > 6 tháng
• HBeAg (-), Anti HBe (+)
• HBV DNA < 2.000IU/ml(10⁴copies/ml)
• ALT/AST bình thường kéo dài
• Sinh thiết gan không có viêm gan đáng kể : mức độ hoại tử nhẹ hay không có.

Viêm gan B đã hồi phục (resolved hepatitis B): Nhiễm HBV trước kia, hiện tại không bằng chứng về siêu vi, sinh hóa và giải phẫu bệnh cho thấy đang nhiễm HBV hay có viêm gan.
Tiêu chuẩn chẩn đoán: 4 tiêu chuẩn

• Có bệnh sử viêm gan B cấp hay mạn hay có anti HBc (+) ± anti HBs
• HBsAg(-)
• HBV DNA không phát hiện được ( bằng phương pháp PCR nhạy)
• ALT bình thường

Đợt kịch phát cấp viêm gan B(Acute exacerbation or hepatitis flare): men gan tăngtrên 10 lần giới hạn trên bình thường ( ULN : upper limit of normal) hay gấp đôi giá trị cơ bản của bệnh nhân (baseline value).
Tái kích hoạt viêm gan B (reactive of hepatitis B): xuất hiện viêm gan hoại tử trở lại trên bệnh nhân viêm gan B đã phục hồi hay có tình trạng mang HBsAg không hoạt động.

1. Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn

          Lây nhiễm theo chiều ngang
Nhiễm HBV mạn ở người lớn (lây theo chiều ngang) gồm 2 giai đoạn :
Giai đoạn nhân đôi của HBV gây tổn thương gan tiến triển biểu hiện men gan và HBV DNA huyết thanh tăng, HBeAg (+).
Giai đoạn HBV không nhân đôi: bệnh gan thuyên giảm đặc trưng bởi sự biến mất của HBeAg và HBV DNA, men gan bình thường và xuất hiện Anti HBe.
Mộtsố bệnh nhân có thể có giai đoạn tái kích hoạt (HBV nhân đôi trở lại ) sau một thời gian.
          Lây nhiễm theo chiều dọc
Bệnh nhân bị nhiễm HBV vào thời kỳ sơ sinh sẽ trải qua 4 giai đoạn :
Giai đoạn dung nạp miễn dịch (Immune Tolerance)
Trong giai đoạn này HBV nhân đôi rất mạnh với HBeAg (+) và nồng độ HBV DNA trong huyết thanh rất cao nhưng không có bằng chứng viêm gan hoạt động, không có triệu chứng lâm sàng, men gan bình thường, tổn thương mô học của gan rất ít. Giai đoạn này kéo dài từ 10-30 năm.
Không gây viêm gan mặc dù HBV nhân đôi rất mạnh là do sự dung nạp miễn dịch của cơ thể với HBV [10]. Hệ miễn dịch thất bại trong việc chống lại HBV.  Cơ chế chính xác vẫn chưa rõ nhưng thực nghiệm trên chuột cho thấy rằng HBeAg từ mẹ qua nhau thai gây ức chế sự đáp ứng miễn dịch của tế bào T đối với HBeAg và HBcAg làm cho sự phá hủy tế bào gan bị nhiễm HBV qua trung gian tế bào T không hiệu quả [23]. Dung nạp miễn dịch được xem là nguyên nhân chính làm cho bệnh nhân châu Á có HBeAg (+) và men gan bình thường đáp ứng kém với điều trị Interferon .
Rất hiếm có chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong giai đoạn này.
Giai đoạn thải trừ miễn dịch (Immune Clearance) hay viêm gan mạn HBeAg (+)
Trong giai đoạn này HBV vẫn nhân đôi nhưng có sự đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với HBV. Hệ miễn dịch trưởng thành nhận diện được tế bào gan bị nhiễm HBV và bắt đầu tấn công gây viêm gan SVB mạn HBeAg (+), phản ánh bởi nồng độ HBV DNA giảm so với giai đoạn dung nạp miễn dịch, men gan tăng, gia tăng thải trừ HBeAg và chuyển đổi huyết thanh HBeAg .
Chuyển đổi huyết thanh HBeAg thường kèm với đợt  kịch phát về sinh hóa ( men gan tăng rất cao) là do sự phá hủy đột ngột những tế bào gan bị nhiễm qua trung gian miễn dịch. 50-70% bệnh nhân có chuyển đổi huyết thanh HBeAg vào cuối giai đoạn này [2].
Hầu hết các đợt kịch phát này không có triệu chứng và được phát hiện trong quá trình theo dõi. Một số có triệu chứng như viêm gan cấp và xuất hiện anti IgM nên được chẩn đoán nhầm với viêm gan cấp. Một số rất nhỏ đợt kịch phát dẫn đến suy gan mất bù và có thể tử vong.
Không phải tất cả những đợt kịch phát đều đưa đến chuyển đổi huyết thanh HBeAg và thải trừ  HBV DNA. Những bệnh nhân này có thể có những đợt kịch phát tái đi tái lại nhiều lần với sự biến mất HBVDNA từng đợt và có hay không có sự biến mất HBeAg thoáng qua. Những đợt kịch phát tái đi tái lại như thế sẽ làm tăng nguy cơ xơ gan và ung thư gan.
Giai đoạn virus không nhân đôi hay giai đoạn mang virus bất hoạt (Inactive carrier)
Trong giai đoạn này HBeAg âm, anti HBe dương, HBVDNA trong huyết thanh thấp <10⁴copies/ml hay không phát hiện được, bệnh gan thuyên giảm biểu hiện men gan không tăng và sinh thiết gan cho thấy giảm mức độ hoại tử.
Giai đoạn này có thể kéo dài suốt đời. Một số bệnh nhân biến mất HBsAg, VGVRB hồi phục. Khoảng 0.1-0.8 % người châu Á mất HBsAg mỗi năm [7 ]. Một số bệnh nhân có thể qua giai đoạn tái kích hoạt sau một khoảng thời gian.
Giai đoạn tái kích hoạt ( reactivation) hay giai đoạn viêm gan mạn HBeAg (-)
HBV bị đột biến tự nhiên như đột biến tiền lõi cho phép HBV nhân đôi trở lại thậm chí có sự ức chế của hệ miễn dịch, gây VGVRB mạn có HBeAg âm. Do đó trong giai đoạn này, HBVDNA tái xuất hiện trở lại trong huyết thanh, men gan tăng trở lại, HBeAg (-) và anti HBe(+). Khoảng một phần tư bệnh nhân Châu Á bị viêm gan B mạn tính có HBeAg âm sau khi đã có chuyển đổi huyết thanh HBeAg.

CHỈ ĐIỀU TRỊ KHI BỆNH NHÂN Ở GIAI ĐOẠN THẢI TRỪ MIỄN DỊCH HAY GIAI ĐOẠN TÁI KÍCH HOẠT.
Hơn 90% trẻ em và khoảng 5% người lớn có hệ miễn dịch đầy đủ bị nhiễm HBV cấp sẽ chuyển qua giai đoạn nhiễm mạn.
Nghiên cứu lâu dài cho thấy bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn có HBeAg dương nguy cơ dẫn đến xơ gan là 5% mỗi năm, nhiễm HBV mạn có HBeAg âm là 1-2% mỗi năm. Khi đã bị xơ gan 5% nguy cơ mỗi năm bị suy gan hay ung thư gan. Ung thư gan có thể xảy ra trên bệnh nhân nhiễm HBV mạn không có xơ gan khoảng 0.4% mỗi năm (hình 7). Thậm chí ung thư gan có thể xảy ra trên BN ở giai đoạn dung nạp miễn dịch hay giai đoạn virus không nhân đôi.

Hình 7 : Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn

Hình 8 :Tỷ lệ diễn tiến bệnh gan hàng năm của nhiễm HBV mạn

Các yếu tố ảnh hưởng xấu đến diễn tiến của VGVRB mạn
          Yếu tố ký chủ :
Tuổi > 40
Nam giới
Tình trạng miễn dịch .
Yếu tố siêu vi:
Nồng độ HBV DNA cao
HBV kiểu gien C
Chuyển đổi huyết thanh HBeAg chậm.
Yếu tố môi trường:
Uống rượu
Đái tháo đường
Béo phì
Đồng nhiễm siêu vi C, D.

IX. ĐÁNH GIÁ BỆNH NHÂN NHIỄM HBV MẠN ( theo AASLD 2009)

1. Hỏi bệnh sử kỹ lưỡng và khám lâm sàng cẩn thận, lưu ý các yếu tố nguy cơ uống rượu, đồng nhiễm các siêu vi khác như HCV, HIV…
2. Hỏi tiền căn gia đình về bệnh gan và ung thư gan
3. Làm xét nghiệm sinh hóa gan mật, công thức máu lưu ý tiểu cầu, bộ 3 xét nghiệm HBsAg, AntiHBs, Anti HBc
4. Xét nghiệm đánh giá sự nhân đôi HBV ( nếu có nhiễm HBV) gồm HBeAg, anti HBe, HBV DNA
5. Xét nghiệm để loại trừ đồng nhiễm gồm anti HCV, anti HDV ( đối với người có nguy cơ như tiêm chích xì ke, những nước nhiễm HDV phổ biến) và anti HIV cho những người có nguy cơ.
6. Xét nghiệm sàng lọc ung thư tế bào gan (HCC) : Alpha FP và siêu âm bụng mỗi 6 tháng.
7. Có thể xem xét sinh thiết gan để đánh giá mức độ và giai đoạn bệnh gan đối với những bệnh nhân không có đủ tiêu chuẩn điều trị rõ ràng (sẽ trình bày sau).